Implication des modifications épigénétiques sur le cancer du sein

Implication des modifications épigénétiques sur le cancer du sein

- mai 14, 2018
Implication des modifications épigénétiques sur le cancer du sein
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Épigénétique : Une lecture complémentaire de l’ADN

Le génome humain nucléaire est le même dans toutes les cellules du corps humain, il est composé de 23 paires de chromosomes.

Cependant, il existe environ 200 types de cellules différentes qui sont toutes issues d’un même zygote lors de la fécondation. Cette différenciation cellulaire s’explique par une expression différente du génome lors de l’embryogénèse en fonction des besoins de chaque type cellulaire pour créer un organisme complexe.

La question posée est : comment les cellules se différencient elles les unes des autres ?

Grâce à l’épigénome qui est un prisme de lecture nécessaire à la différenciation cellulaire.

L’épigénome est l’ensemble des modifications de l’expression des gènes sans modification de la séquence de l’ADN. L’épigénome est crucial pour le développement embryonnaire et la stabilité intercellulaire.

Les marqueurs épigénétiques modifient la composition ou les réarrangements globaux des séquences génomiques, ce qui entraîne une personnalisation de la lecture des gènes en fonction des besoins cellulaires. Le rôle central de l’épigénome en cas de dérégulation, intervient dans la mise en place des cellules cancéreuses.

Pendant de nombreuses années, le cancer était considéré comme une maladie génétique somatique (mutations localisées dans la tumeur et non transmissibles). En 1983, les premières modifications épigénétiques ont été mises en évidence dans les tumeurs.

 

Exemple de mécanismes d’épigénétique

a.La méthylation CpG

La méthylation est une modification de la structure de l’ADN par l’addition d’un groupement méthylé sans modification de la séquence ADN. Chez les mammifères, ce processus ne peut avoir lieu qu’au niveau des dinucléotides CpG. La méthylation transforme la cytosine (un des quatre nucléotides composant l’ADN) en 5-methylcytosine.

Sur un gène, lorsqu’une cytosine est méthylée, l’expression de ce gène est modifiée sans que la séquence d’ADN le soit elle-même. La méthylation agit comme un régulateur d’expression des gènes,  elle intervient dans d’autres processus cellulaires comme la réparation des mésappariements de l’ADN (mismatch repair) qui permet de limiter les erreurs lors de la réplication de l’ADN. Si les erreurs persistent, elles peuvent entraîner l’apparition de cellules cancéreuses. Le processus de méthylation de l’ADN est influencé par les facteurs environnementaux tels que les toxiques (médicaments, drogues, pollution) ou la nutrition.

 

b. Les histones

Une histone est un assemblage de huit petites protéines (octamère). L’enrôlement de l’ADN autour de chaque octamère entraîne une condensation du brin d’ADN en chromatine (collier de perles).

Les différentes modifications de condensation des chromatines permettent de moduler l’accessibilité aux gènes en fonction des besoins cellulaires. Les histones fonctionnent comme des interrupteurs entraînant l’accessibilité des gènes. La compaction de la chromatine par les histones empêche la transcription des gènes. Le marquage de l’ADN par les histones est transitoire et donc réversible. Il existe plusieurs formes d’histones présentant différentes marques de méthylation qui  permettent le recrutement ou non de facteurs de transcription et donc de lecture génomique.

Les histones sont donc une forme de contrôle qualité de l’expression des gènes qui peut être levée en fonction des besoins cellulaires.

Épigénétique : implication dans le cancer du sein

L’épigénétique permet d’activer ou de désactiver les gènes. Les principes impliqués dans l’épigénétique (méthylation ou acétylation des histones) ont donc des rôles dans le niveau d’activité des gènes de manière indépendante dans chaque cellule.

Plusieurs catégories de gènes sont impliquées dans le développement du cancer :

  • les gènes suppresseurs de tumeurs
  • les gènes de réparation de l’ADN
  • les proto-oncogènes

 

Ces trois types de gènes ont des rôles complémentaires dans la survie de la cellule.

En effet, les gènes suppresseurs de tumeur sont des régulateurs qui empêchent une prolifération cellulaire anarchique quand ils sont activés.

Les proto-oncogènes, à l’inverse, augmentent la prolifération cellulaire par leur activation.

Enfin, les gènes de réparation de l’ADN permettent de détecter et de réparer les mutations de l’ADN en particulier dans les deux types de gènes cités ci-dessus. Ils sont donc nécessaires au contrôle de la prolifération cellulaire.

La formation des tumeurs est due à une dérégulation de ces processus.

Selon le gène muté et la localisation cellulaire (l’œil, le sein, le colon, etc…), l’altération génétique acquise pourra entraîner l’apparition d’un cancer.

Par exemple, le gène Rb impliqué dans le contrôle du cycle cellulaire, quand il est inhibé, peut aboutir à un rétinoblastome (tumeur de la rétine).

Au niveau du cancer du sein, plusieurs gènes sont connus depuis les années 90 (voir article sur l’oncogénétique), les gènes BRCA1 et BRCA2, comme étant responsable des formes familiales de prédisposition au cancer du sein et cancer de l’ovaire. Dans le cas des formes familiales de prédisposition ce qui est recherché c’est une mutation de la séquence de l’ADN.

Ces gènes sont des gènes de réparation de l’ADN. Ils peuvent être inactivés autrement que par une mutation de la séquence comme une modification épigénétique.

De telles modifications peuvent aussi entraîner l’apparition de cancer du sein et de l’ovaire.

Les modifications épigénétiques et les mutations de la séquence de l’ADN sont deux mécanismes qui peuvent augmenter le risque de cancer.

Par contre, les modifications épigénétiques étaient considérées comme réversibles et surtout non transmissibles. Mais de récentes études ont montré que l’épigénome (les modifications épigénétiques) est transmissible comme le génome.

Cette hypothèse permettrait d’expliquer en partie les formes familiales de cancer du sein sans mutation génétique identifiée. Toutefois, le fait que ces modifications épigénétiques soient réversibles ouvre de nouvelles possibilités de traitement.

 

Nouvelles approches thérapeutiques

Chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2, un biomarqueur a été mis en évidence : « signature 3 ». Ce même marqueur a été retrouvé sur des tumeurs mammaires ne présentant pas de mutation des gènes BRCA.

Les gènes BRCA appartiennent à une voie de signalisation permettant la réparation de l’ADN, néanmoins il y a d’autres gènes intermédiaires et d’autres types de mutations que les mutations génétiques : les mutations de l’épigénome.

Par exemple, la méthylation du gène RAD51, qui est un gène intermédiaire de la voie BRCA est une des causes de la quantité importante de cancers du sein triple négatif dans la population d’origine africaine.

Ce biomarqueur est un marqueur de la voie BRCA et pas uniquement des gènes BRCA.

La « signature 3 » est donc un exemple de biomarqueur rapidement identifiable permettant aussi d’identifier les anomalies de l’épigénome.

La présence d’un tel biomarqueur sans mutation génétique peut donc permettre d’utiliser le même type de traitement que pour les mutations génétiques.

Dans le cas du cancer du sein, il a été démontré une augmentation de l’efficacité du traitement par inhibiteur de PARP chez les patients présentant une mutation dans les gènes BRCA, ce même traitement est testé chez les patients présentant seulement une « signature 3 ».

Ceci est un exemple de l’adaptation possible du traitement en fonction des caractéristiques de la tumeur aussi bien au niveau de son génome que de son épigénome.

Publié par Docteur Eric Sebban